科普时间：关于试管胚胎多次种植失败的医源性原因究竟有哪些？
反复种植失败（RIF）是指反复移植高质量胚胎却没有着床。胚胎着床失败可能是子宫、年龄、免疫、胚胎、体外受精方案等多种因素所致[1]。这给临床医生和胚胎学家带来了极大的困难和挑战。同时，体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的反复失败也会给患者带来心理、生理和经济上的困扰。本篇文章将从移植策略、辅助药物治疗等方面进一步为RIF的临床诊疗提供循证医学证据。
01 【主要内容】
高质量的胚胎、可接受的子宫内膜以及胚胎与子宫内膜的良好同步是成功着床的必要条件。着床过程包括三个阶段：附着、粘附和侵袭。在这些阶段，子宫内膜和胚胎之间存在着信息交互。子宫内膜容受性不佳是RIF的最关键原因。近年来，人们提出了一种序贯移植方式，即在一个移植周期内先移植卵裂胚，然后再移植囊胚，以期望帮助RIF患者增加怀孕的机会。在理论上序贯移植同时具有第5天和第3天移植的优势，但目前序贯移植是否改善RIF患者临床结局仍存在争议。
02 【要点】
1.一项回顾性研究[1]共纳入2836冷冻胚胎移植（FET）周期的RIF患者，根据女性年龄分为三组：<35、35-39和>39岁组。并根据胚胎移植的数量和周期分为四组：2个D3胚胎，2个囊胚，单囊胚和D3/D5序贯移植组；比较了RIF患者采用不同移植方案的妊娠结局。结果显示，在总年龄组中，序贯移植的种植率（IR）（41.5%）高于2个D3-ET组（25.1%），低于2个囊胚-ET组（52.9%）和单囊胚移植 （49.0%）。序贯移植的临床妊娠率（CPR）和活产率（LBR）（64.2%和52.0%）与双囊胚移植（70.8%和58.1%）相似，但高于单囊胚移植（49.0%和41.3%）和2个D3胚胎移植（39.2%和30.3%）。双囊胚移植的多胎妊娠率（MPR）最高（50.5%），其次是序贯移植（31.3%）、2个D3胚胎移植（28.7%）和单囊胚移植（4.9%）。<35组和35-39组的IR、CPR、MPR和LBR的变化趋势与总年龄组相似。序贯移植组与其他移植组存在统计学差异（P<0.05）。在>39组中，序贯移植的IR（27.3%）、CPR（45.5%）和LBR（24.2%）均高于2个D3胚胎移植（P<0.05），与囊胚移植组相似。各移植方案的新生儿特征无显著差异。与双胎组相比，单胎组的平均胎龄和出生体重较高，剖宫产率、早产率和低出生体重率较低。作者认为序贯移植不是改善RIF患者种植率的有效方法，建议性采用更高种植率的囊胚移植。
2.一项回顾性研究[2]比较了RIF患者在冻胚移植周期（n=1774）中，序贯移植（n=302）与双卵裂胚（n=979）或双囊胚移植（n=493）的妊娠结局。并采用对临床妊娠、早期流产和多重妊娠可能的混杂因素进行多元logistic回归分析来评估序贯移植的有效性。对混杂变量包括FET组、父母年龄、不孕症持续时间、着床失败周期、授精方法、子宫内膜准备方法和子宫内膜厚度进行回归分析后，与序贯移植和双囊胚移植相比，双卵裂胚胎移植的临床妊娠率降低有统计学差异（OR=0.610，95%CI 0.432-0.861，P=0.005；OR=0.697，95%CI 0.531-0.914，P=0.009）。子宫内膜厚度与临床妊娠相关（OR=1.087，95%CI 1.016-1.164，P=0.016）。序贯ET早期流产率低于双囊胚转移（OR=0.439，95%CI 0.240-0.800，P=0.007），女性年龄对早期流产的影响有统计学意义（OR=1.162，95%CI 1.040-1.299，P=0.008），双囊胚转移多胎妊娠率高于序贯移植（OR=1.860，95%CI 1.012-3.418，P=0.046）。因此，研究者认为序贯移植是RIF患者有效和有益的选择。
3、 【总结】
序贯移植对临床结局的影响尚无统一的结论，其原因可能与不同研究的样本量、纳入标准、胚胎冷冻方法、胚胎质量和患者年龄分布不同有关。但对于RIF患者，序贯移植可作为移植方案的选择之一。
在生殖医学领域，关于RIF的定义和发生率存在争议，目前普遍认为发生率在10%~15%之间。RIF的发生机制复杂，涉及多种因素，主要包括子宫内膜条件和胚胎质量两方面。子宫内膜条件可能受到宫腔结构异常、输卵管积水、免疫反应以及凝血机制等因素的影响；而胚胎质量则与卵子和精子的质量及其染色体状态有关。
针对RIF的治疗方案多样，包括手术矫正宫腔结构、处理输卵管积水、进行子宫内膜搔刮，应用免疫调节药物，以及进行特定的基因检测技术，如应用子宫内膜容受性芯片（ERA）和胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）。然而，根据2018年美国生殖医学会（ASRM）的指南，许多免疫治疗手段的有效性尚未得到充分证实，或目前缺乏足够的科学证据支持其效果。例如，孙赟教授和陈子江院士的研究团队进行的随机对照试验（RCT）结果并不支持对RIF患者常规使用10mg强的松。鉴于免疫治疗的潜在益处和风险尚不明确，未来的研究应集中于可能从治疗中获益的特定患者群体，并以活产率作为主要的评估指标。关于序贯移植这一方法，尽管它改变了传统的胚胎移植流程，但目前缺乏足够的高质量临床研究来证实其对RIF患者临床结局的改善效果，因此其有效性仍存在争议。
2024年5月，《Human Reproduction》杂志发表了一项国际多中心回顾性队列研究[5]，该研究汇集了来自意大利、西班牙、阿联酋等国家的25个独立生殖中心的临床数据。研究涵盖了2012年1月至2022年12月期间的123987例取卵患者和94401例胚胎移植患者，其中64572例为整倍体胚胎移植。
研究结果显示，真正的反复种植失败现象相对罕见，且多次移植的成功率与之前相似。研究者通过数据分析指出，在连续五次整倍体胚胎移植后，RIF的发生率低于2%，表明种植失败的主要原因可能与胚胎质量有关。该研究对当前的内膜免疫学检测、ERA检测、子宫内膜异位症以及易栓症等因素的诊断和治疗提出了质疑。在未进行胚胎活检的情况下观察到的RIF，大多数情况下可能归因于胚胎因素，不支持在没有明确指征的情况下广泛使用针对子宫内膜的各种临床干预措施，包括免疫调节、抗凝治疗和激素治疗。
